Talidomida

TALIDOMIDA
Histórico
A Talidomida, (______-[N-ftalimido]-glutarimida), foi sintetizada no ano de 1954 na Alemanha Ocidental pela German Company Chemie Grünenthal. Os primeiros ensaios clínicos testaram os efeitos espasmolíticos, anestésicos locais e anticonvulsivantes da molécula, entre outros (Lenz, 1988). Entretanto, o que mais se pôde observar foi o efeito de depressão no sistema nervoso central, induzindo sono, e sendo então indicada primeiramente como um agente sedativo (Shardein, 1993). Em 1956 a talidomida foi introduzida no mercado alemão com os nomes comerciais de Contergan® e Grippex® (Lenz, 1988). Na época, foi indicada para o tratamento de diversas condições, tais como irritabilidade, baixa concentração, ansiedade, insônia, enjôos, hipertireiodismo, doenças infecciosas, entre outras indicações (Lenz, 1988; Saldanha, 1994). O grande número de condições que a talidomida podia atuar fez com que esse fármaco fosse considerado uma verdadeira panacéia, inclusive podendo ser adquirido sem a necessidade de prescrição médica (Lenz, 1988; Saldanha, 1994).
Rapidamente, então, a talidomida passou a ser fabricada e vendida em todo o mundo, contendo mais de 40 nomes comerciais e alcançando níveis de vendas extraordinários, chegando a quase 15 toneladas de caixas só no ano de 1961 na Alemanha (Miller & Strömland, 1999).
Nos Estados Unidos (EUA) a talidomida não foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) devido ao limitado conhecimento sobre seu metabolismo e pelo risco de neuropatia periférica relatado em pacientes tratados por períodos mais longos (Public Affairs Committee, 2000). Os estudos de toxicidade em roedores mostravam que a talidomida era um medicamento de baixo risco de intoxicação e poucos efeitos colaterais. A toxicidade observada era tão baixa que não foi possível determinar a dose letal (LD50) em animais (Shardein, 1993). Além disso, episódios de tentativa de suicídio com o fármaco não obtiveram sucesso, tão pouco produziram seqüelas orgânicas (Saldanha, 1994). Todos esses fatos acabavam por reforçar a idéia do medicamento comercializado como "completamente inócuo... seguro... completamente seguro.... atóxico e completamente inofensivo” (Oliveira et al., 1999). Entretanto, não se realizou nenhum teste de  teratogenicidade, somente de toxicidade, muito embora naquela época já fosse sabido que muitas substâncias químicas, incluindo as de baixa toxicidade aguda em adultos, poderiam causar danos fetais (Lenz, 1988).
O primeiro caso conhecido de uma malformação congênita relacionada ao fármaco foi no final do ano de 1956, na Alemanha, no mesmo local da empresa de fabricação. A criança em questão não tinha orelhas, e a mãe adquiriu amostras de pílulas de talidomida através do seu marido que trabalhava na própria Grünenthal (Shardein, 1993). Mas foi em 1959, inicialmente na Alemanha, que surgiram relatos mais numerosos de recém-nascidos com malformações congênitas (Lenz, 1988). Essas malformações caracterizavam-se por defeitos no desenvolvimento dos ossos longos dos membros, dos quais mãos e pés variavam entre o normal e rudimentar, além de outras malformações associadas (Oliveira et al., 1999). Entretanto, foi somente no final do ano de 1961, com um número cada vez maior de tais anormalidades, que Lenz sugeriu uma possível correlação entre as malformações congênitas e o uso de talidomida durante a gravidez (Lenz, 1961 e b; Lenz, 1962). Paralelamente, na Austrália, McBride também mencionou um aumento de 20% desse tipo de embriopatia, correlacionando-a com o uso do fármaco (McBride, 1961).
Ainda no ano de 1961 a talidomida já não era mais comercializada na Alemanha e Inglaterra, e posteriormente em diversos outros países (Saldanha, 1994). Em agosto de 1962 já era possível observar um grande declínio no número de nascimentos com as malformações de membros (Shardein, 1993). No entanto, milhares de crianças já haviam nascido em todo o mundo com tais anomalias, e o número estimado de vítimas em todo o mundo é em torno de dez a quinze mil crianças nascidas (Matthews & McCoy, 2003; Oliveira et al., 1999). O número de abortos em conseqüência do uso do fármaco não é conhecido (Matthews & McCoy, 2003).
Como a talidomida não foi liberada nos EUA, o país não registrou muitos casos de embriopatias derivadas desse fármaco. Com isso, os EUA e a FDA saíram fortalecidos dessa situação, e a FDA passou coordenar todas as atividades relativas à política regulatória de medicamentos daquele país (Oliveira et al., 1999). Uma conseqüência dessa tragédia foi a revolução nas pesquisas com teratologia experimental e o controle na prescrição de novos medicamentos, particularmente para mulheres grávidas (Saldanha, 1994).
1.2 Teratogênese e embriopatia por talidomida
Através de dados epidemiológicos, foi possível estabelecer o período da gestação sensível à ação teratogênica da talidomida. A janela teratogênica foi estabelecida entre o 34º ao 50º dia após a última menstruação, ou 20 a 36 dias após a fertilização. (Newman, 1986). Dentro desse período também é possível fazer uma correlação entre os dias de ingestão do fármaco e as malformações observadas (Anexo 1).
Acredita-se que entre 10 e 50% das mulheres que ingerem talidomida durante esse período de sensibilidade têm seus filhos afetados pela embriopatia (Newman, 1986). Isso faz desse fármaco um potente teratógeno para humanos. Pequenas doses de talidomida, como de 50 a 100mg já são capazes de produzir as malformações típicas (Shardein, 1993).
As malformações de membros são as mais descritas dentre todas produzidas pelo efeito teratogênico da talidomida. Os defeitos são normalmente bilaterais, mas não necessariamente simétricos e membros opostos são afetados de forma desigual. É possível dividir os defeitos de membros em quatro grupos (Newman, 1986; Shardein, 1993; Pergament et al., 1997; Berwanger et al., 2001):
• Focomelia (membros curtos ou rudimentares) nos quatro membros;
• Focomelia ou amelia (ausência total) de membros superiores com outros defeitos de membros inferiores;
• Focomelia ou amelia de membros superiores com membros inferiores normais;
• Defeitos de membros inferiores predominantes (hipoplasia femoral ou focomelia de extremidades inferiores), geralmente associados com membros superiores encurvados ou com outros defeitos;
Os membros inferiores e superiores têm deformações pré-axiais e intercalares, sendo as extremidades superiores geralmente acometidas por perda de dígitos e as inferiores por polidactilia e sindactilia (Newman, 1986; Berwanger et al., 2001).
Os defeitos de membros também incluem aplasia do músculo tenar, polegares com três falanges, ausentes ou hipoplásicos, ausência de falanges, hipoplasia do rádio e da ulna, hipoplasia de ombros e quadril, entre outras malformações (Newman, 1986; Shardein, 1993, Taussing, 1962) (Anexo 1).
Os defeitos de membros podem estar associados com anomalias em outros órgãos, e praticamente todos os órgãos do corpo podem ser afetados (Smithells & Newman, 1992). Malformações e/ou perda auditiva são muito comuns, sendo a microtia e anotia as mais freqüentes (Newman, 1986). Anormalidades oculares, tais como coloboma, oftalmomegalia, microftalmia, anoftalmia, entre outras são comumente encontradas (Smithells, 1973). Anormalidades neurológicas mais comuns são surdez e paralisia de nervos faciais (Smithells, 1973), porém alguns estudos mostram retardo mental em 6,6% dos indivíduos afetados (Miller & Strömland, 1999). Hemangioma na linha média da face e lábio e/ou palato fendidos são mais freqüentemente relatadas em vítimas da talidomida do que na população em geral (Smithells & Newman, 1992).
Dentre as anormalidades de órgãos internos, são freqüentes as anormalidades de laringe, traquéia e lobulação dos pulmões (Newman, 1986). Cardiopatia congênita ocorre com considerável freqüência e é a principal causa de morte (Smithells, 1973). Dentre as anomalias cardíacas estão os defeitos do septo ventricular, coartação da aorta e Tretralogia de Fallot (Smithells & Newman, 1992).
Algumas estimativas de taxa de mortalidade entre os bebês com as malformações de talidomida estão entre 40 e 45% (Shardein, 1993). As principais causas de morte são anomalias cardíacas, renais e do trato instestinal, e essas são menos comuns entre os sobreviventes devido à severidade (Smithells & Newman, 1992). Em decorrência, a maioria dos recém-nascidos vivos apresentava principalmente malformações de membros, e são, portanto, essas melhores documentadas.
Logo após iniciaram-se as pesquisas a respeito do mecanismo de ação da talidomida. Embora as pesquisas prossigam, nenhuma das hipóteses postuladas até o momento é definitiva, e o mecanismo de ação teratogênico da talidomida ainda não é completamente entendido. As hipóteses mais plausíveis a respeito do mecanismo de ação teratogênica da talidomida podem ser agrupadas em seis categorias (Stephens et al., 2000):
• Replicação ou transcrição do DNA;
• Síntese ou função de fatores de crescimento;
• Síntese ou função de integrinas;
• Angiogênese;
• Condrogênese;
• Injúria ou morte celular;
Resumo para auxílio de diagnóstico
Os efeitos teratogênicos são:
1. DEFEITOS DE MEMBROS SUPERIORES E INFERIORES
São os mais frequentes e se caracterizam como:
• Focomelia (membros curtos ou rudimentares) nos quatro membros;
• Focomelia ou amelia (ausência total) de membros superiores com outros defeitos de membros inferiores;
• Focomelia ou amelia de membros superiores com membros inferiores normais;
• Defeitos de membros inferiores predominantes (hipoplasia femoral ou focomelia de extremidades inferiores), geralmente associados com membros superiores encurvados ou com outros defeitos;
OBSERVAÇAO: Os defeitos de membros são normalmente bilaterais, mas não necessariamente simétricos e membros opostos são afetados de forma desigual Os membros inferiores e superiores têm deformações pré-axiais e intercalares, sendo as extremidades superiores geralmente acometidas por perda de dígitos e as inferiores por polidactilia (aumento no numero de dedos) e sindactilia (dedos fusionados ou “colados”).
Os defeitos de membros também incluem polegares com três falanges, ausentes ou hipoplásicos, ausência de falanges, hipoplasia do rádio e da ulna, hipoplasia de ombros e quadril, entre outras malformações.
2. ANOMALIAS DE OUTROS ÓRGAOS
Os defeitos de membros podem estar associados com anomalias em outros órgãos, e praticamente todos os órgãos do corpo podem ser afetados.
• Malformações de orelha e/ou perda auditiva são muito comuns, sendo a microtia (orelha equena e deformada) e anotia (ausencia de orelha) as mais freqüentes.
• Anormalidades oculares, tais como microftalmia (olhos pequenos), anoftalmia (ausencia de olhos), entre outras são comumente encontradas.
• Anormalidades neurológicas mais comuns são surdez e paralisia de nervos faciais porém alguns estudos mostram retardo mental em 6,7% dos indivíduos afetados.
• Anormalidades da face e lábio e/ou palato fendidos.
• Anormalidades de órgãos internos: são freqüentes as anormalidades de laringe, traquéia e lobulação dos pulmões.
• A cardiopatia A cardiopatia congênita (malformação do coraçao) ocorre com bastante freqüência e é a principal causa de morte destas crianças afetadas. Dentre as anomalias cardíacas estão os defeitos do septo ventricular, coartação da aorta e Tretralogia de Fallot (Smithells & Newman, 1992).
• Outros defeitos: anomalias estruturais na vagina e testículos, atresia anal, renais (ausencia de rim ou rins malformados e fora do local correto), malformaçoes de bexiga.
OBSERVAÇÃO 1: a maioria dos defeitos se origina MUITO CEDO durante a embriogênese, no período em que a maioria das mulheres ainda não RECONHECEU a gravidez. OBSERVAÇÃO 2: após o 50º. dia após a data do início do ultimo período menstrual não há mais risco teratogênico estabelecido. Segurança
Com a volta da talidomida ao mercado, medidas de controle da dispensação e consumo do fármaco devem ser tomadas para evitar a exposição embrionária nos países onde o medicamento é consumido.
Nos EUA, em 1998, foi implementado um programa para evitar o risco de exposição embrionária, o System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S), e programas similares foram implementados internacionalmente pela Pharmion®, que comercializa a talidomida nos EUA, e através de uma licença internacional com a Celgene® na Austrália, Nova Zelândia e Turquia. O STEPS é um programa intensivo que restringe o uso da talidomida somente para médicos, farmacêuticos e pacientes que prescrevam, dispensem e utilizem a talidomida, respectivamente, registrados nesse programa. Os pacientes devem preencher questionários e formulários que garantam o completo entendimento dos riscos eminentes do uso da talidomida. Além disso, qualquer mulher em idade fértil que necessite de tratamento com o fármaco, deve utilizar dois métodos contraceptivos simultaneamente (por quatro semanas antes e durante o tratamento e por quatro semanas após o tratamento, enquanto homens casados com mulheres em idade fértil devem usar preservativo masculino como método de contraceptivo). De qualquer forma, essas mulheres também devem apresentar exames periódicos de gravidez, antes e durante o tratamento, e se caso algum destes testes for positivo, a paciente é retirada imediatamente do programa e encaminhada a um serviço especializado do STEPS (Kathleen et al., 2006).
Outros países que utilizam a talidomida, como o Brasil, Argentina, Portugal, Espanha e França também possuem outros métodos de prevenção de malformações associadas ao uso de talidomida, embora elas não tenham o mesmo desenho, amplitude e adesão do STEPS.
Talidomida no Brasil
A talidomida começou a ser comercializada no Brasil em 1958, e ao longo dos anos em que foi utilizada possuía quatro nomes comerciais: Sedalis®, Sedalis® 100, Sedin® e Slip®. Todos esses fármacos eram indicados nos distúrbios do sono e como tranqüilizantes (Sandanha, 1994; Oliveira et al., 1999).
A partir de 1962, com o reconhecimento da teratogênese, o governo federal cassou as licenças dos fármacos à base de talidomida, mas o ato só foi formalmente estabelecido em 1964, e segundo a Associação Brasileira de Portadores da Síndrome da Talidomida (ABPST), a droga só foi de fato retirada do mercado em 1965 (ABPST, 2008).
Na década de 1960 o uso da talidomida no Brasil foi regulamentado pelo Ministério da Saúde para o tratamento do ENH (Oliveira et al. 1999).
Em 1973, em Porto Alegre, foi Registrada a Associação Brasileira de Vítimas da Talidomida (ABVT), que surgiu com intuito de entrar com ações indenizatórias contra o governo brasileiro (Saldanha, 1994). Em 1976 iniciou-se uma ação judicial contra laboratórios e o governo brasileiro exigindo suas responsabilidades pela tragédia das vítimas da talidomida. A ação arrastou-se por muitos anos, principalmente devido à falta de comprovação do uso da talidomida durante a gravidez das mães de indivíduos afetados. Só em 1982 o governo sancionou a lei 7070 garantindo pensão vitalícia para os portadores de embriopatia por talidomida. Em 1992 foi criada ABPST com o objetivo principal de revisão dos valores das pensões, direito a tratamento cirúrgico, ortopédico e reabilitação (Oliveira et al., 1999).
Concomitantemente à mobilização pelos direitos das vítimas pela ABPST, o Movimento de Reintegração das Pessoas Atingidas pela Hanseníase (Morhan) era notificado do surgimento de uma nova geração de casos de embriopatia por talidomida.
Todos os núcleos do Morhan iniciaram uma investigação de crianças nascidas com defeitos compatíveis com o uso de talidomida, e após uma triagem inicial, 61 casos foram confirmados através de inquéritos mais detalhados, com visitas domiciliares, consulta a laudos médicos e registros dos prontuários das unidades onde ocorreram os tratamentos.
Nas avaliações desses órgãos, dos 61 casos, 4,9% foi entre os anos de 1965-1969, 13,1% nos anos de 1970-1974, 19,7% de 1975-1979, 31,1% de 1980-1984, 23% de 1985-1989 e 13,1% de 1990 a 1994. Na maioria dos casos, 72,7%, o uso da talidomida foi para o tratamento do ENH, sendo que o restante do uso foi sem prescrição e outros motivos não especificados. E o mais alarmante é que o percentual de automedicação, inclusive nos casos de ENH era muito alto, mesmo a talidomida sendo um fármaco de distribuição exclusivamente em serviços de saúde (Oliveira et al., 1999).
Atualmente, a talidomida é fabricada no Brasil pela Fundação Ezequiel Dias, FUNED, em Belo Horizonte, MG, e só pode ser distribuída para o tratamento do ENH, ulcerações aftosas idiopáticas-HIV, lupus eritematoso, REVH e mieloma múltiplo, sendo somente obtido através do Ministério da Saúde e não sob norma comercializada (ANVISA, 2009; FUNED, 2008). Entretanto, há possibilidade de uso para outras indicações, desde que devidamente comprovadas através de ensaios clínicos e documentadas todas as circunstâncias de uso. Esses documentos são enviados, então ao Ministério da Saúde para avaliação e posterior liberação do fármaco (ANVISA, 2008).
Casos de embriopatia por talidomida no Brasil
Os primeiros casos de malformações associadas ao uso de medicamentos à base de talidomida foram relatados em 1960, mas posteriormente foram registrados casos referentes ao ano de 1959. O número de vítimas no Brasil até 1965 é cerca de 300, entretanto, alguns casos foram de difícil comprovação tanto pela elevada ocorrência de automedicação quanto pelo tempo transcorrido da ingestão do fármaco até o diagnóstico (Lenz, 1988; Oliveira et al., 1999; Saldanha, 1994).
Através de 204 registros da ABVT, Schmidt e Salzano avaliaram 93 pacientes com embriopatia por talidomida que nasceram entre os anos de 1959 e 1963. Nesse estudo foi possível estabelecer dados epidemiológicos para tais casos. Observou-se uma maior concentração de nascimentos nos estados do Rio Grande do Sul (RS), Minas Gerais (MG) e São Paulo (SP), respectivamente, e um número maior de nascimentos no ano de 1962 (Schmidt & Salzano, 1983).
Apesar das manifestações do Morhan e ABPST de casos ocorrendo nas décadas de 1970-1990, as únicas manifestações que alcançaram a literatura científica foram a de Gollop e Eigier, em 1987, e Castilla e cols. em 1996. Gollop e Eigier diagnosticaram, pela primeira vez pré-natalmente um caso de embriopatia por talidomida de um feto cuja mãe estava em tratamento para ENH, com doses diárias de 100 mg ingeridas até o 35 dias de gestação. A gestação foi interrompida por decisão dos pais, pois o feto apresentava focomelia dos quatro membros (Gollop & Eigier, 1987).
Castilla e cols. relataram 34 casos de embriopatia por talidomida na América do Sul entre os anos de 1969 a 1995, baseados em informações de maternidades hospitalares que participavam do Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC). Desses, 33 casos são brasileiros, sendo um de 1969, seis da década de 1970, 20 da década de 1980 e seis da década de 1990. Esses casos ocorreram em nove estados brasileiros, sendo a região Sudeste a região com a maior freqüência de embriopatias. Os autores atribuíram o fato da alta incidência de uma segunda geração de vítimas à elevada prevalência de hanseníase no Brasil, e às medidas de controle do fármaco não serem tão severas (Castilla et al., 1996).
Apesar das restrições impostas ao uso de talidomida após o escândalo internacional do surgimento de vítimas nas décadas de 1970-1990 no Brasil e do aparente controle e vigilância de embriopatia por talidomida, nos anos de 2005 e 2006 ainda observou-se a ocorrência de novos casos de embriopatia por talidomida. Esses casos chegaram ao conhecimento do Serviço de Informações sobre Agentes Teratogênicos (SIAT) de Porto Alegre, de forma totalmente casual, sem qualquer notificação ou registro por partes das autoridades em saúde competentes ou serviços de vigilância do fármaco (Schüler-Faccini et al., 2007).
Esses três casos ocorreram nos estados do Maranhão (MA), Rondônia (RO) e Rio Grande do Sul (RS), e a indicação do uso da talidomida era para tratamento do ENH (dois casos), e mieloma múltiplo. Em dois casos, as mães dos bebês malformados não estavam em tratamento com talidomida e utilizaram por conta própria através de um parente próximo, um hábito muito comum em nossa população (Schüler-Faccini et al., 2007).
Além da situação alarmante de compartilhamento de um medicamento que deve ter orientações expressas de uso exclusivo, outra preocupação é que uma das mães das vítimas estava em tratamento para ENH, e relatou não ter assinado o termo de consentimento informado. Além disso, nesse mesmo caso, as condições de dispensação do fármaco não estavam de acordo a Lei 10.651 (Schüler-Faccini et al., 2007).
O surgimento de novas vítimas da embriopatia por talidomida relatada nos anos recentes indica a possibilidade da existência de muitos outros casos não diagnosticados.
Teratogênese: Defeitos de Redução de Membros
A partir da tragédia da talidomida, os defeitos de redução de membros (DRM) passaram a ser considerados particularmente sensíveis a agentes teratogênicos (Castilla et al., 1995). Exemplos disso são o misoprostol, um análogo da prostaglandina E associado com agenesia de dígitos; antagonistas do ácido fólico, que atuam não só aumentando a ocorrência de defeitos de tubo neural, mas também de DRM; síndrome alcoólica fetal, que ocasionalmente provoca esse tipo de defeito, entre outros (McGuirke et al., 2001; Saldanha, 1994);
Além de serem considerados indicadores de agentes teratogênicos, os DRM estão associados a outras anomalias congênitas de 12 a 33% dos casos. Dentre essas associações cita-se anormalidades cromossômicas, como trissomia do cromossomo 13 e do 18, síndromes de herança monogênica, tais como Síndrome de Roberts e Síndrome de Holt-Oram, e também fazem parte de um espectro de malformações clinicamente reconhecíveis, como associação de VATER e defeitos pré-axiais, DRM transversos e hipogênese oromandibular, e hipospádia aliada a DRM pós-axiais (Rosano et al., 2000).
Considerando a hetrogeneidade dos DRM tanto com relação às causas, quanto em relação à extensão do defeito (que vão desde agenesia de uma falange até a ausência de um membro), a necessidade de um sistema de classificação dos DRM é indispensável para a identificação de padrões malformativos que possam sugerir padrões patogenéticos mais homogênenos envolvidos na etiologia dos mesmos (Galán et al., 2000; Rosano et al., 2000). A descrição detalhada e a classificação correta são ferramentas importantes para esses fins. Entretanto, existem divergências entre as classificações, o que resulta na falta de um sistema padronizado para classificação de DRM (Castilla et al., 1995; Stoll et al., 1998; Galãn et al., 2000; EUROCAT, 2004).
Outra ferramenta imprescindível para o conhecimento dos mecanismos envolvidos na produção dessas malformações, é estabelecer a epidemiologia e freqüências de base para DRM (Rosano et al., 2000). Essas estimativas também possibilitam a monitorização desses defeitos ao longo dos anos, e através disso pode-se avaliar mudanças nessas freqüências, as quais podem evidenciar alterações de estilo de vida da população, ou indicar componentes ambientais que estejam atuando como agentes teratogênicos.
Fonte: SIAT/POA